Рак - это эволюционный процесс

«Ничто в биологии не имеет смысла, кроме как в свете эволюции» - Феодосий Добжанский, 1973.

Сорок лет назад Питер Ноуэлл впервые официально описал рак как эволюционный процесс, обусловленный естественным отбором мутаций ». Эта гипотеза с тех пор была подтверждена быстрым расширением исследований в области геномики рака. Недавние достижения в области биопсии как отдельных клеток, так и мультирегиональной биопсии выявили пространственно-временную генетическую диверсификацию раковых клеток в пределах одной и той же опухоли, более известную как внутриопухолевую гетерогенность (ITH).

ITH отражает наличие различных типов раковых клеток в одной и той же опухоли. Эти различные раковые клетки находятся в форме субклонов, конкурирующих друг с другом за ресурсы в условиях дарвиновского естественного отбора. На любой стадии рака ITH можно рассматривать как комбинацию различных субклонов, эволюционирующих, как показано на рисунке ниже. Большинство методов лечения рака заканчиваются неудачей из-за ITH и его эволюции во время лечения.

Очень важно прогнозировать субклональную эволюцию

Возможность точно предсказать субклональную эволюцию рака с течением времени будет очень полезна для уменьшения количества неудач в лечении рака. Такая возможность позволит онкологам создавать профили риска для пациентов и разрабатывать оптимизированные методы лечения путем терапевтического воздействия на субклоны, вероятность роста которых выше. Это также может помочь предсказать рецидив рака, позволяя онкологам принимать активные меры для его решения. Кроме того, способность предвидеть такой рост поможет быстрее принимать терапевтические решения, избавляя пациента от ужасных побочных эффектов, связанных с неэффективными методами лечения рака.

Что делает эту проблему сложной?

Прогнозирование роста этих субклонов в опухоли - одна из ключевых задач современных исследований рака. Согласно дарвиновской теории эволюции, эволюция рака регулируется тремя основными процессами³:

  • Генерация наследственных вариаций, то есть случайных мутаций.
  • Влияние случайных событий рождения и смерти на судьбу новых генотипов, называемое генетическим дрейфом.
  • Дарвиновский отбор, который изменяет частоту генотипов в популяции в зависимости от их преимущества в относительной приспособленности.

Первые два процесса являются стохастическими по своей природе, и их невозможно уловить с помощью существующих технологий. Однако третий процесс, дарвиновский отбор, в некоторой степени детерминирован по своей природе. Различные исследовательские усилия оценивают дарвиновский отбор путем количественной оценки селективного преимущества субклонов в среде микроопухоли и использования этого селективного преимущества для прогнозирования субклонального роста. Хороший обзор по теме представлен здесь.

Текущие подходы

Текущие исследовательские усилия в этой области сосредоточены на количественной оценке селективного преимущества субклонов с использованием математических моделей из популяционной генетики⁴. Эти модели основаны на предположении, что внутриопухолевая среда остается неизменной, и поэтому полностью сосредоточены на количественной оценке избирательного преимущества в статической среде. Эти модели не принимают во внимание расположение и биологические характеристики основных мутаций, поэтому прогнозы полностью зависят от частотного распределения мутаций. Многие из этих предположений не верны для реальной микросреды опухоли и далеки от реальных клинических применений.

Подход CCG.ai на основе данных

В отличие от существующих подходов, в Cambridge Cancer Genomics мы изучаем новый метод прогнозирования развития рака на основе данных, основанный на машинном обучении. Наш подход основан на интуиции, что если мы можем представить субклональную популяцию с правильными характеристиками, которые действительно инкапсулируют все характеристики опухоли, мы можем использовать это для обучения моделей машинного обучения для прогнозирования развития рака. Модели машинного обучения, основанные на глубоком обучении, могут улавливать случайность, вносимую в эволюцию опухоли генетическим дрейфом и случайными мутациями, если обучены с достаточным количеством данных с использованием правильного набора функций.

Наша работа - это первый шаг к полностью основанному на данных подходу, и первые результаты показали большой потенциал. С помощью онкологов, биологов и экспертов в области трансляционной геномики наша команда быстро создает уникальный набор функций для точного представления раковых опухолей. Наши партнеры помогают нам собрать обширную лонгитюдную базу данных, которая поможет нам раскрыть истинный потенциал глубокого обучения в этой области и сделать прогноз развития рака реальностью.

  • Автор Аднан Акбар, специалист по анализу данных CCG.ai
  • Под редакцией Белль Тейлор, менеджера по стратегическим коммуникациям и партнерствам CCG.ai
  • Благодарим Гарри Клиффорда, Жоффруа Дюбур-Фелонно и Филипа Бира за ценные обсуждения.

Использованные источники:

[1]: Клональная эволюция популяций опухолевых клеток, Nowell et al.

[2]: Блог о поджелудочной железе

[3]: Эволюция рака и пределы предсказуемости в прецизионной медицине рака, Камил и др.

[4]: Измерение эволюции клонов при раке с помощью геномики, Williams et al.