Анализ клинических данных — неотъемлемая часть процесса разработки лекарств, напрямую влияющая на оптимизацию дозировки и оценку безопасности и эффективности лекарств. Одним из важнейших инструментов в этом анализе является программное обеспечение NONMEM (Nonlinear Mixed-Effects Modeling), мощный статистический инструмент для моделирования PK/PD в популяции. В этой статье мы подробно рассмотрим процесс программирования данных NONMEM, создание файла данных с поддержкой NONMEM из исходных файлов данных и то, как стандартизация повысила эффективность и точность этого процесса.

NONMEM и важность программирования данных

NONMEM широко используется в клинической фармакологии для анализа фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) данных. В нем используются модели смешанных эффектов для учета вариабельности реакции на лекарство среди отдельных лиц и групп. Анализ помогает понять, как различные факторы, такие как возраст, пол, болезненное состояние или совместное введение других препаратов, могут влиять на фармакокинетические и фармакокинетические свойства препарата.

Первым шагом в использовании NONMEM для анализа является соответствующая подготовка данных. Этот процесс, известный как программирование данных NONMEM, включает в себя преобразование файлов исходных клинических данных, таких как форматы модели табуляции данных исследования (SDTM) и модели данных анализа (ADaM), в файл данных, который может интерпретировать NONMEM.

Учитывая сложность данных, специфичность, требуемую NONMEM, и высокие ставки клинических испытаний, крайне важно обеспечить точность и эффективность процесса программирования данных. Поэтому для достижения этих целей был разработан и внедрен стандартизированный процесс.

Таблица определения данных (DDT): схема программирования данных NONMEM

Таблица определения данных (DDT) является важным инструментом в процессе программирования данных NONMEM. Это спецификация, созданная клиническим фармакологом, в которой излагается информация, необходимая для анализа, и способы ее получения из исходных данных.

ДДТ выполняет несколько функций. Прежде всего, он действует как спецификация программирования, инструктируя программиста о переменных, необходимых для файла данных NONMEM, и их определениях. Кроме того, он разъясняет файл данных для рецензентов, помогая им в оценке точности данных и их пригодности для предполагаемого анализа.

Чтобы убедиться, что процесс программирования данных соответствует потребностям анализа, программист должен тщательно изучить DDT. Этот обзор гарантирует, что необходимая информация доступна в наборах данных SDTM или ADaM, или идентифицирует любые необходимые дополнительные данные.

Стандартизация эффективности и точности

Стандартизированный процесс программирования данных NONMEM предлагает несколько преимуществ. Во-первых, он повышает эффективность, предоставляя программисту четкие указания, сокращая время и ресурсы, необходимые для подготовки данных. Во-вторых, это повышает точность набора данных за счет сведения к минимуму ошибок, которые могут возникнуть в результате неправильной интерпретации или недосмотра. В-третьих, это облегчает просмотр и проверку набора данных, поскольку обеспечивает четкую и подробную запись процесса подготовки данных.

Стандартизированный процесс представляет собой совместную работу, как показано на рисунке 2. Клинический фармаколог предоставляет спецификации для создания набора данных NONMEM. Программист по статистике (SP) просматривает эти спецификации и подтверждает их с группой качества и разработки продукта (QPD). Затем SP разрабатывает черновой набор данных NONMEM и выполняет независимый контроль качества (QC). Специалист по биостатистике просматривает предварительный набор данных и предоставляет комментарии, которые включаются в окончательный набор данных.

Включение требований к дизайну исследования и анализу

Дизайн исследования и конкретные требования анализа NONMEM определяют данные, которые необходимо включить в набор данных NONMEM. Обычно они включают исходные переменные или ковариаты, такие как демографические данные, показатели жизнедеятельности, уровни воздействия и данные биомаркеров. Эта информация составляет основу набора данных NONMEM и позволяет анализировать индивидуальные вариации реакции на препарат.

В дополнение к этим стандартным переменным клинический фармаколог может запросить включение дополнительных записей данных. Это могут быть исходные результаты лабораторных исследований, записи о сопутствующих лекарствах или данные о нежелательных явлениях. Такая информация может предоставить дополнительную информацию о безопасности и эффективности препарата и помочь в выявлении любых потенциальных корреляций или факторов риска.

Кроме того, набор данных NONMEM может быть основан на одном исследовании или интегрировать данные нескольких исследований в рамках одного продукта. Эта гибкость позволяет проводить всесторонний анализ свойств препарата, включая изменения между исследованиями и общие тенденции.

Согласованность данных и контроль качества

Учитывая важность набора данных NONMEM в клинической фармакологии, крайне важно обеспечить его точность и согласованность. Стандартизированный процесс программирования данных NONMEM предусматривает несколько мер для достижения этой цели.

Во-первых, таблица определения данных (DDT) содержит подробную спецификацию необходимых данных и способ их получения. Эта спецификация уменьшает двусмысленность и потенциальные ошибки в процессе программирования данных.

Во-вторых, программист-статистик выполняет независимый контроль качества (КК) чернового набора данных NONMEM. Этот процесс контроля качества включает проверку данных на полноту, непротиворечивость и правильность, а также их проверку на соответствие DDT и исходным данным.

Наконец, специалист по биостатистике просматривает предварительный набор данных, обеспечивая дополнительный уровень проверки. Этот процесс проверки гарантирует, что набор данных подходит для предполагаемого анализа и соответствует соответствующим стандартам и рекомендациям.

Заключение

Процесс программирования данных NONMEM является важным шагом в анализе данных клинической фармакологии. Преобразовывая клинические исходные данные в формат, который может интерпретировать NONMEM, он позволяет детально исследовать фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственного средства. Учитывая сложность этого процесса и высокие ставки итогового анализа, крайне важно обеспечить эффективность и точность программирования данных.

Стандартизация процесса программирования данных NONMEM предлагает решение этих проблем. Предоставляя четкие рекомендации и ожидания, он повышает эффективность, уменьшает количество ошибок и облегчает проверку и проверку. Кроме того, благодаря учету потребностей дизайна исследования и конкретных требований анализа NONMEM он гарантирует, что результирующий набор данных соответствует цели.

Поскольку область клинической фармакологии продолжает развиваться, стандартизированный процесс программирования данных NONMEM будет продолжать развиваться. Он будет адаптироваться к новым типам данных, аналитическим методам и нормативным требованиям, гарантируя, что он останется надежным и надежным инструментом для анализа клинических данных.